零分布原理及其在生物信息学中的应用

零分布（null distribution）是指在假设零假设（null hypothesis）成立的情况下，某个统计量随机取值的概率分布。在统计假设检验中，我们通常提出一个零假设（例如“两组数据没有显著差异”或“观察到的模式仅由随机因素造成”），然后根据观测数据计算一个检验统计量。零分布描述了这个统计量在零假设为真时的分布情况。通过将实际观测到的统计量与零分布进行比较，我们可以计算出P-value：即在零假设下，出现等于或更极端观测结果的概率。如果P-value很小（例如低于预设的显著性水平α），我们就认为零假设不太可能成立，从而拒绝零假设，认为观测结果是统计显著的。

构建零分布的方法有多种，取决于问题的复杂性和可用的模型：

• 解析模型（参数模型）：当统计量的分布已知且可推导时，可以使用理论公式计算P-value。例如，二项分布、泊松分布、正态分布等都可用于描述特定零假设下的统计量分布。在这种情况下，零分布是解析已知的，可以直接计算P-value。
• 置换检验（Permutation Test）：当没有现成的理论分布或数据不满足参数假设时，可以通过随机置换来构建经验零分布。具体做法是将样本标签随机打乱，重新计算统计量，重复成千上万次，从而得到该统计量在“无真实效应”情况下的分布。然后根据实际观测统计量在这个经验分布中的位置计算P-value。置换检验不依赖数据分布假设，因此非常灵活，但计算成本较高。
• 蒙特卡洛模拟：与置换检验类似，但通过生成符合零假设的随机数据来构建零分布。例如，在序列分析中，可以生成大量与背景组成相同的随机序列，计算某模式出现的频率，从而得到该模式在随机情况下的分布。

无论采用哪种方法，零分布的核心思想都是量化“如果零假设成立，我们观测到的结果有多极端”。P-value就是衡量这种极端程度的指标。需要注意的是，P-value本身并不衡量零假设为真的概率，而是衡量数据与零假设的兼容程度。P-value越小，表示在零假设下观测到当前结果或更极端结果的概率越低，从而提供证据反对零假设。

在生物信息学中，零分布和P-value计算被广泛应用于评估各种分析结果的统计显著性，例如motif发现、序列比对、通路富集分析以及宏基因组reads的k-mer分类等。

VisualBasic中实现一个零分布检验框架

Public MustInherit Class NullHypothesis(Of T)

    Public ReadOnly Property Permutation As Integer

    Sub New(Optional permutation As Integer = 1000)
        _Permutation = permutation
    End Sub

    ''' <summary>
    ''' generates the random set with <see cref="permutation"/> elements.
    ''' </summary>
    ''' <returns></returns>
    Public MustOverride Function ZeroSet() As IEnumerable(Of T)
    Public MustOverride Function Score(x As T) As Double

    Public Function Pvalue(score As Double, Optional alternative As Hypothesis = Hypothesis.Greater) As Double
        Dim zero As T() = ZeroSet.ToArray
        Dim n As Integer

        Select Case alternative
            Case Hypothesis.Greater
                ' mu > mu0
                n = Aggregate x As T
                    In zero.AsParallel
                    Let per_score As Double = Me.Score(x)
                    Where per_score >= score
                    Into Count
            Case Hypothesis.Less
                ' mu < mu0
                n = Aggregate x As T
                    In zero.AsParallel
                    Let per_score As Double = Me.Score(x)
                    Where per_score <= score
                    Into Count
            Case Hypothesis.TwoSided
                ' 计算观测统计量的绝对值，用于双侧检验判断极端性
                Dim abs_score As Double = std.Abs(score)

                ' 双侧检验：置换统计量的绝对值 >= 观测统计量的绝对值
                n = Aggregate x As T
                    In zero.AsParallel
                    Let per_score As Double = Me.Score(x)
                    Let abs_per_score As Double = std.Abs(per_score)
                    Where abs_per_score >= abs_score
                    Into Count
            Case Else
                Throw New InvalidProgramException($"unknown alternative hypothesis: {alternative}!")
        End Select

        If alternative = Hypothesis.TwoSided Then
            Return 2 * (n + 1) / (Permutation + 1)
        Else
            Return (n + 1) / (Permutation + 1)
        End If
    End Function
End Class

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谢桂纲

高级数据科学家 at 苏州帕诺米克

Working on Engineered bacteria CAD design on its genome from scratch. Writing scientific computing software for Tianhe & Sunway TaihuLight supercomputer. Do scientific computing programming in R/R# language, he is also the programming language designer of the R# language on the .NET runtime.

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